有一天，宪宗视察内库，发现内库的金银都用光了，他就责备太监梁芳和韦兴，梁芳狡辩说为宪宗盖庙了。其实，宪宗心里有数，一点修建费并不多，主要是他们取悦万贵妃而日进财宝以及中饱私囊贪污了一大笔。因为里面涉及万贵妃，他就不好加以追究。但他生气地打断了梁芳的票报，说：“联即使现在宽恕了你们，恐怕后人也不会饶恕你们，迟早总要找你们算账的！”宪宗的话使梁芳、韦兴面如土色，惶恐不安。
宪宗一走，梁芳和韦兴立即来到安喜宫找万贵妃禀报。梁芳、韦兴把宪宗视察府库的情况讲完后，梁芳有意蛊惑万贵妃说：“皇上所说的后人，不就是指东宫太子吗？倘若将来东宫太子即了位，奴才遭殃不要紧，奴才担心的是贵妃会受到连累。”万贵妃听了不由地倒吸一口凉气，她联想太子朱祐樘对她的仇视，愈发感到事情的严重。自此后，万贵妃一反常态，再也不阻挠宪宗去召幸其他妃嫔了。反而对宪宗说：“历来帝王多子嗣者，基业稳固，国家昌盛，否则就会国本不固 危机频致。请皇上溥恩泽广继嗣，以保国祚绵长。”并代宪宗下诏，广选民女，充实后宫。这正中宪宗下怀，此后，后宫频频传来皇子降生的消息。万贵妃自知己不能生子，此举是在无可奈何的情形下谋易太子朱祐樘而做的准备。
虽然宪宗的子嗣多了起来，但是万贵妃一时无法找到废太子的理由以及另立太子的合适人选。梁芳向她献计：“皇上如今最钟爱兴王朱祐杭了，只因早已立了太子，不好再改变。贵妃虽然膝下无子，却可以将兴王养于贵妃宫中，再保荐兴王为太子以达到易储的目的。到那时兴王就会对贵妃感恩戴德，待您胜似生母，就可使贵妃无子而有子，照样执掌六宫，何至于受他人之气。
万贵妃听了梁芳的妙计，连称是个好办法。于是万贵妃在宪宗面前说了一大堆东宫太子朱祐樘的坏话，要求废掉朱祐樘，另立知书识礼的兴王朱祐杭为太子。那些投靠万贵妃的佞幸之徒积极响应，纷纷向宪宗奏章上疏要求废易皇储。宪宗虽然很喜欢邵宸妃所生的皇四千兴王朱枯杭，但对太子朱祐樘却也并无恶意，从无易储的想法。可是向来少有主见的宪宗在万贵妃及其觉羽的一再鼓噪下，看到万贵妃态度十分坚决，也就同意了。
宪宗准备易储的决定，遭到许多正直大臣的反对。司礼监大太监怀恩据理力争，宪宗恼羞成怒，在万贵妃的怂恿 下，把怀恩斥居风阳(今安徽凤阳）。眼看朱祐樘的太子之位就要保不住丁，说来也巧，就在宪宗决计更立兴王为太子的时候，泰山地震的消息报至朝廷，人们传言是老天爷发出的警告。
宪宗一辈子都崇佛道、好方术，对这种自然现象发生所做的附会解释尤其笃信。他连忙到寺庙祈求上天原谅他的过失，并下旨说：“东宫太子之立乃天意，不可违背。任何人不得再提改易储位之事。”改易太子不成，万贵妃无法咽下这口恶气，却又无可奈何。她知道有朝一日老宗归天，太子即位，是不会饶恕她和她的家庭及她的党羽的。她变得心情低沉，郁郁不乐，嚣张之势有所收敛。
成化二十三年(1487 年)正月十日，安喜宫传出万贵妃暴薨的消息。关于她的死因说法不一。有的说她是谋易太子失败畏罪于宫中自缢而死的，有的说她是突然病发死去的。也有记载说万贵妃身体肥胖，这天她用挑子殴打宫人，用力过猛，盛怒之下，被痰阻塞气绝而亡，卒年 59岁。宪宗为了表示对万氏的哀悼，特意决定辍朝7日，按照皇后的葬礼，葬她于天寿山西南，赠她谥号为“恭肃端慎靖皇贵妃”
万贵妃死后，宪宗终日郁郁不乐，还说：“万贵妃去了，我还活着干什么呢？”他说得很准，由于他终日愁闷，终于积郁成疾，还不满 40 岁的他竟因哀伤过度，一病不起，也于当年八月二十二日死去。历史上贵妃专宠不三其人，但像明宪宗这样终生宠爱一个比自己长19岁的女子，还为她送了性命的事则是绝无仅有的。
明宪宗去世后，太子朱祐樘即位，史称明孝宗。历经磨难的明孝宗深知匡时纠弊的必要，即位之初就惩治了靠依附万贵妃而贪赃枉法的佞幸无耻之徒。许多大臣纷纷奏章列举万贵妃的残酷恶毒、性循环杀人害命以及其兄弟的骄横霸道。但孝宗仅据事实降了贵妃兄弟的职，降万喜都督同知为指挥使；降万通、万达都指挥同知为副千户，仅此而已，并末做过多处理。孝宗还下旨说，如果追究万贵妃的罪过，就会违背先帝的意愿，他不能做不幸之事，对于有关万贵妃的事情，不再予以追究。也算是万贵妃的福气，不然孝宗追查起废立太子的阴谋来，万贵妃一家就没有好日子过了。
