鲁肃出自《三国演义》,出生于一士族家庭。幼年丧父,由祖母抚养长大。他体貌魁伟,性格豪爽,喜读书、好骑射。东汉末年,他眼见朝廷昏庸,官吏腐败,社会动荡,常召集乡里青少年练兵习武。他还仗义疏财,深得乡人敬慕。当时,周瑜为居巢长,因缺粮向鲁肃求助,鲁肃将一仓三千斛粮食慷慨赠给周瑜。二人结为好友,共谋大事。
赤壁大战后,鲁肃常被孙权比作东汉开国元勋之首——邓禹。孙权专门为鲁肃而设立赞军校尉一职。周瑜逝世后,孙权采纳周瑜生前建议,令鲁肃代周瑜职务领兵四千人,因鲁肃治军有方,军队很快发展到万余人。孙权根据当时政治军事形势需要,又任命鲁肃为汉昌太守,授偏将军;鲁肃随从孙权破皖城后,被授为横江将军,守陆口。此后,东吴夺取了荆州三郡,鲁肃率兵抵御关羽,并邀荆州守将关羽相。在单刀赴会时,鲁肃口若悬河,令关羽无言以对。